张居正死后，张鲸向次辅张四维秘授皇上旨意，让张四维组织人弹劾张居正的两个重要助手王国光和戚继光。当两人被劾削职为民，而张四维升任首辅之后，冯保感到了危机。他意识到太监张鲸在这里头起了很坏的作用，便与李太后商议要将张鲸逐出大内。在母后面前朱翊钧在胸中积蓄了多年的对张居正的怨恨一下子喷发了出来，他历数张居正的种种不是，令李太后非常震惊。
万历首辅张居正第42集剧情介绍朱翊钧紧急找来张鲸磋商，张鲸劝皇上痛下决心，将冯保逐出京城。朱翊钧秘密会见许从成、李高等皇亲，商定驱逐冯保的大计。
皇太子出生，两宫太后忙着庆典。冯保请来江南戏班子入大内演出。同一天夜里，李高带着朱翊钧密旨调京管兵士入城，将冯保的死党一一捉拿。当大内演剧结束，冯保回到家中，张鲸带着兵士包围了他的家。
万历首辅张居正第43集剧情介绍(大结局)冯保知道大势已去，遂招拢家丁，弹奏了一曲凄婉的《四时乐》，然后碎琴随官兵而去。
张鲸主持冯保的抄家。当朱翊钧看到巨额的抄没清单，认为张居正必定比冯保的财产更多，便决定派大臣前往荆州抄家，结果事与愿违。但朱翊钧一意孤行，将张居正柄政期间惩处过的官员尽行复职升官，而张居正提拔的“循吏”尽行贬谪，并剥夺了朝廷给予张居正的所有封赠。(全剧终)
