原标题：【重刊】肿瘤微环境中性粒细胞或是医治新突破口
近来，美国Wistar研讨所的Dmitry Gabrilovich团队在Nature上宣布文章Fatty acid transporter protein 2 reprograms neutrophils in cancer，发现在PMN-MDSCs中，Fatty acid transporter protein 2（FATP2）可以促进花生四烯酸的使用和前列腺素E2的组成，介导免疫按捺功用，按捺FATP2则可提高肿瘤医治的功率。中性粒细胞可以反抗病原体的感染，但是继续不断的中性粒细胞的滋润会导致缓慢炎症以及不断的安排损害，肿瘤微环境内的中性粒细胞或是医治新突破口。
机体在遭受感染和炎症时，中性粒细胞会首要做出反响。中性粒细胞在习惯不同的布景环境时，会呈现出不同的功用。中性粒细胞可以反抗病原体的感染，但是继续不断的中性粒细胞的滋润会导致缓慢炎症以及不断的安排损害。有观念称肿瘤是一种“不会愈合的创伤”。肿瘤中存在缓慢炎症存在很多中性粒细胞的滋润。在肿瘤微环境中，中性粒细胞被分为N1/N2型中性粒、肿瘤相关的中性粒（Tumor-associated neutrophil TAN）以及分叶核髓系来历按捺性细胞（Polymorphonuclear-myeloid derived suppressor cell PMN-MDSC）。
在肿瘤发作的前期中性粒细胞类型主要为N1型。N1型中性粒细胞经过排泄I型干扰素和激活NK细胞的IL18而具有抗肿瘤的功用。在肿瘤开展的进程中N2型中性粒细胞不断增多。N2型中性粒细胞会排泄ROS、精氨酸酶和过氧化物酶等分子，按捺T细胞和NK细胞功用，到达促进肿瘤的效果。中性粒细胞在肿瘤微环境中功用类型的转化依赖于肿瘤微环境，但详细机制尚不清楚。研讨发现假如按捺了TGF-β信号，则可以添加N1型中性粒细胞。
骨髓来历的按捺性细胞MDSC分为polymorphonuclear-MDSCs （PMN-MDSCs） 和monocytic-MDSCs （M-MDSCs）。二者都是不成熟的髓系来历的细胞和具有免疫按捺功用。PMN-MDSC在形状和功用都与N2型中性粒细胞十分类似，而且二者有一同的来历和分解通路。人的PMN-MDSCs 的分子标志为CD11b+CD14−CD15+/CD66b+，这些标志还不能彻底区分隔PMN-MDSCs和肿瘤相关中性粒。因为二者的细胞密度不同，使用梯度离心可以将两种细胞分隔。关于PMN-MDSCs功用的调控机制研讨不清楚。
研讨标明肿瘤中的巨噬细胞、树突状细胞和MDSC中脂质会发作累积。作者首要比照PMN细胞和PMN-MDSCs，发现PMN-MDSCs具有比较高浓度的脂质，尤其是花生四烯酸的含量。清道夫受体CD204介导树突状细胞中脂质的累积，却不能影响PMN-MDSCs细胞中脂质的堆集。膜蛋白CD206、CD36和Fatty acid-binding proteins（FABPs）以及Fatty acid transport proteins（FATPs）这些分子都能调控脂质的累积。FATPs宗族共有六个成员（FATP1-FATP6）。FATP是长链脂肪酸转运蛋白和乙酰辅酶A组成酶，促进脂肪酸的氧化和脂质的组成。比照PMN细胞和PMN-MDSCs，FATP2在PMN-MDSCs高表达。
FATP2缺失的小鼠皮下荷瘤的体积显着小于对照组。进一步检测发现FATP2的缺失不可能影响CD8阳性T细胞的功用。PMNs细胞中特异性敲除FATP2的小鼠的肿瘤的体积仍会显着小于对照组。FATP2在PMNs中缺失导致PMN-MDSCs的CD8阳性T细胞按捺效果受损。全转录组RNA测序发现FATP2缺失的PMN-MDSCs细胞中促炎因子的表达。使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）办法发现，FATP2缺失的PMN-MDSCs细胞中花生四烯酸以及花生四烯酸的代谢产品前列腺素E2都显着下降，总胆固醇酯则无显着变化。深入研讨发现FATP2并不能影响PMN-MDSCs细胞中脂肪酸的代谢进程。前列腺素E2（PGE2）可以促进MDSCs的免疫按捺活性。
FATP2的启动子区域有转录因子STAT5的结合位点，而且诱导PMNs细胞分解的GM-CSF（粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，granulocyte-macrophage colony stimulating factor）可以激活STAT5。本文验证发现，GM-CSF激活的STAT5可以直接结合到FATP2的启动子区域，调控FATP2的表达。PMNs中STAT5缺失的小鼠的肿瘤的体积显着遭到按捺。
别离临床中头颈癌、乳腺癌和肺癌患者外周血中PMNs，发现脂质的浓度、前列腺素E2（PGE2）和FATP2的表达高于健康人。肿瘤安排中的PMN-MDSCs的脂质含量也显着高于外周血PMN-MDSCs中脂质的含量。
FATP2的按捺剂lipofermata关于重度免疫缺点小鼠NOD/SCID体内的肿瘤无显着效果，而关于免疫系统正常小鼠的皮下瘤则有显着按捺效果。lipofermata和CTLA-4的靶向抗体关于肿瘤有协同医治的效果。已有报导称COX2的按捺剂经过按捺PGE2而按捺MDSC功用，促进肿瘤的医治。但长时间给予COX2按捺剂会导致血液性、心血管以及胃肠道病变。特异性地按捺FATP2则可以特异性效果在FATP2表达量高的肿瘤安排，而不会对机体其他部位发作损害，有用削减副效果。
FATP2的按捺剂lipofermata的专利具有者Concetta DiRusso（右）与论文作者之一Paul Black（左），该按捺剂大多数都用在医治代谢性疾病（肥壮和2型糖尿病）。
关于中性粒细胞护卫循环肿瘤细胞促进细胞周期开展
早在2019年2月6号，巴塞尔大学Nicola Aceto研讨团队等人在Nature上在线宣布了题为Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression的文章。研讨人员从乳腺癌患者和小鼠模型中别离并描绘了与之相关的单个WBC，以及每个CTC-WBC集群中相应的癌细胞。研讨用单细胞RNA测序标明，在这些病例中，CTCs与中性粒细胞有关。该研讨发现中性粒细胞护卫循环肿瘤细胞促进细胞周期开展。
更好地了解癌症细胞与免疫细胞之间相互效果的特征关于新的癌症医治办法的开展很重要。但是，人们往往把要点放在原发肿瘤及其微环境内发作的相互效果上，而免疫细胞在肿瘤分散进程中的效果在很大程度上没有被描绘为。循环肿瘤细胞（CTCS）是几种恶性肿瘤搬运的先兆，与白细胞（WBC）等非恶性细胞一同偶见于血液中。这些CCc相关的WBC的特性和功用，以及界说WBC与CTCs之间相互效果的分子特征，都是不知道的。
在这里，研讨人员从乳腺癌患者和小鼠模型中别离并描绘了与之相关的单个WBC，以及每个CTC-WBC集群中相应的癌细胞。研讨用单细胞RNA测序标明，在这些病例中，CTCs与中性粒细胞有关。当咱们比较与中性粒细胞相关的CTCS和单纯CTCS的转录组分时，发现了许多差异表达的基因，这些基因勾勒出细胞周期进程，然后导致更有用的搬运构成。
此外，研讨还确认了细胞-细胞衔接和细胞因子-受体对，它们界说了ct-中性粒细胞簇，代表了搬运进程中的要害缺点。因而，中性粒细胞和CTCS之间的相关驱动细胞在血流中的周期进程，并扩展CTCS的搬运潜能，然后为乳腺癌医治中靶向这种相互效果供给了理论依据。
文章来历： BioArt
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