原标题：时事 / 溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec肝癌III期临床失败
近日，法国Transgene公司宣布，原本计划2020上市的溶瘤牛痘病毒Pexa-Vec，临床III期试验提前终止。虽然，治疗试验过程中Pexa-Vec联合sorafenib效果好于单独用药组，但是中期分析结果表明其延长患者生存期的可能性不高。
此外，Transgene公司的一款类似产品——溶瘤牛痘病毒TG6002，正在开展针对结直肠癌的I/II临床实验。目前，公司对该产品仍然信心十足，声称其使用了新的基因编辑技术并移除了两个基因，预期会有更好的疗效。
JX-594的抗肿瘤活性机制示意图
（图片摘自Evanthia Galanis. (2011) Tumour-fighting virus homes in. Nature, 477:40-41）
关于pexa-vec病毒
Pexa-vec（JX-594）源于牛痘疫苗，该疫苗已在健康人身上作为疫苗使用数十年。pexa-vec也被设计成表达GM-CSF因子，它能激活全身免疫反应，杀死全身的肿瘤细胞。
此溶瘤免疫疗法，设计用于：1）通过直接杀死细胞快速去除大体积肿瘤; 2）诱导抗肿瘤免疫反应; 3）选择性靶向血管肿瘤，从而快速减少肿瘤的血流量。
pexa-vec利用了牛痘的独特特征,包括其隐身的细胞外包膜形式，使病毒在中和抗体存在的情况下在血流中存活，从而使其能够同时进行静脉注射（IV）和肿瘤内注射（IT）。
Pexa-Vec结构及杀癌机制（图片来源：pexavectrials）
pexa-vec临床实验
Phase II临床研究表明，Pexa-vec高剂量组与低剂量组的中位生存期分别为14.7个月和6.7个月（n=29, P=0.020），具有良好的剂量依赖性，同时肿瘤部位也检测到了GM-CSF的表达和病毒的有效复制。
但因为一项针对肝癌的Phase-IIb-Traverse顶线结果显示该研究未达到其总体生存的主要终点，此前，Biomedtracker将其获批率评为8%低于平均。
近日，针对晚期肝癌Phase III临床试验未达到临床预期，实验终止。
SillaJen研发管线（图片来源：SillaJen）
这次，Pexa-vec的临床实验的失败，也让我们更加冷静的评判溶瘤病毒的未来运用，我们期待更多临床结果的来验证这一疗法！
另外资讯
中国上市的第一款溶瘤病毒H101
溶瘤病毒上市哪家先？大部分人肯定猜具备雄厚研发实力的欧美国家。回答错误！世界上第一款上市的溶瘤病毒是上海三维生物技术有限公司研发的H101（安柯瑞），主要针对以鼻咽癌为主的头颈部肿瘤。
H101是一种腺病毒，也是感冒病毒的一种，是人类科学史上研究得最多、了解最为全面的病毒。这种病毒危害很小，对于它的研究已经有几十年，对它基因的了解也接近15年。
但H101并不是天然腺病毒，而是经过基因工程改造的病毒。经过改造，H101成为了一种能在肿瘤细胞内快速生长，而在正常细胞内几乎不自我复制的病毒。将H101注射入肿瘤部位，很快，病毒就会成千上万地高速复制，最终撑破肿瘤细胞。
而H101的发明人是信达生物的俞德超博士，是目前为止我国唯一一位发明三个国家1类生物新药的科学家。另外两个1类新药是康柏西普眼用注射液和信迪利单抗注射液（PD-1单抗）。1997年，俞德超把自己发明的溶瘤病毒“重组人5型腺病毒”的相关技术转给了上海医药集团，也就是后来的H101。
临床试验表明，对于中晚期的头颈部肿瘤，即使不加热，这种新药结合化疗的有效率也已达到了78%，比单纯化疗高了一倍多，如果结合加温治疗，疗效会更好。因此，2005获得CFDA批准，用于治疗转移性鼻咽癌。
不过上市后H101的治疗效果并未达到预期，随后开始“隐退江湖”。但近来一则抗肿瘤药物“重出江湖”的消息在医药界引发震动—上海医药集团旗下的天普公司郑重宣布：启动安柯瑞的再上市计划。
FDA批准美国首个溶瘤病毒疗法
2015年10月27日，FDA发文称，已经批准安进（Amgen）的溶瘤病毒疗法用于治疗病灶在皮肤和淋巴结，没能通过手术完全清除的黑色素瘤。该药物名字叫Imlygic（talimogene laherparepvec；T-VEC），是经过基因改造的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1, HSV-1）。
早在1991年RL Martuza及其同事在Science上刊文声称，基因改造后的单纯疱疹病毒1（herpes simplex virus-1，HSV-1）可以用于治疗恶性神经胶质瘤。接下来的20余年中，大量的科研人员开始探索HSV-1在肿瘤治疗中的应用。
HSV-1的以下特征是安进选择其作为治疗肿瘤的病毒：首先HSV-1可以通过不断的自我复制瓦解肿瘤细胞；正常细胞感染HSV-1也有可以治疗的药物；HSV-1感染的细胞肿瘤较多，应用比较广泛；HSV-1包含很多非必须基因，可供基因工程改造。
而T-VEC也进行了四步基因工程改造：第一步选择杀伤能力较强的病毒株作为模板；第二步拔出HSV-1的神经毒性基因，以免正常细胞“遭殃”；第三步删除感染细胞蛋白ICP47，避免HSV-1“拦截”免疫细胞发挥抗癌功能；第四部添加GM-CSF基因，激发更加强烈的人体免疫反应。
研究表明，16.3%的接受Imlygic治疗的患者肿瘤体积在6个月内会持续缩小，而对照组只有2.1%。目前没有足够的证据表明Imlygic能够提升黑色素瘤患者的整体存活率，也没有证据表明Imlygic对转移到脑、骨、肝、肺，或其他内部器官的黑色素瘤有疗效。
4.更多的临床研究
免疫治疗是当今肿瘤治疗的热点，而溶瘤病毒既能蹭着这个热点（溶瘤病毒攻击本身能够激活免疫细胞的能力），也能独树一帜（新的抗肿瘤机制）。因此，各大制药公司都纷纷布局溶瘤病毒，通过增加相应的部门或并购其他中小型制药公司。
比如，2011年安进以10亿美元收购了BioVex，最终促使了T-VEC的上市。2016年BMS以9.36亿美元获得Psioxus Therapeutics开发的NG-348的全球商业许可。2018年强生以10.4亿美元收购了BeneVir。
溶瘤病毒研究最多的大概有五类：腺病毒、牛痘病毒、疱疹病毒、呼肠孤病毒和科萨基病毒。其中研究最多的就是腺病毒。下表列举了一些处于2期或3期的临床试验以及相关适应症。
表中可以看出，溶瘤病毒针对的大部分都是难治的实体瘤，其中包括“癌中之王”胰腺癌。而CAR-T等细胞疗法现在只在血液疾病中展现出较好的治疗效果。一旦证实溶瘤病毒能够在实体瘤中的效果，那么应用前景必定是广大的。
国际巨头在溶瘤病毒领域的并购，国内企业当然也不甘落后。恒瑞医药、康弘生物、乐普医疗等企业均在该领域有所布局，有些产品的研发进度已经非常靠前，其中恒瑞医药、乐普医疗、李氏大药厂、天士力和阿诺医药均是采用“授权研发”模式引进国外的项目。
素材来源：
1、复百澳生物https://mp.weixin.qq.com/s/4-I-OQKCmKXG1-ag-kyd5Q
2、美柏https:///articlewm/20190305/content-1047009.html#&gid=1&pid=1
本期编辑：苏复
责任编辑：
